2013年2月11日在線出版的《臨床腫瘤學(xué)雜志》(Journal of Clinical Oncology)上，發(fā)表了美國(guó)德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心的David E. Gerber博士和Joan H. Schiller博士的一篇述評(píng)文章,，該文對(duì)維持化療在晚期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)中的應(yīng)用情況進(jìn)行了分析,，文章部分摘譯如下。
盡管直至近期維持化療才被認(rèn)定為晚期非小細(xì)胞肺癌的治療策略之一,，但多年以來(lái),，該方法已在其他癌癥類(lèi)型,，尤其在惡性血液病治療中得到了應(yīng)用。維持化療在晚期NSCLC中的治療目的是,，在結(jié)束一線鉑制劑聯(lián)合化療后,，維持患者的臨床狀態(tài)。在繼續(xù)維持治療中,，需對(duì)最初化療方案中的某一成分進(jìn)行繼續(xù)用藥，該成分或者是非鉑類(lèi)細(xì)胞毒性藥物,，或者是分子靶向藥物,。在轉(zhuǎn)化維持化療中，則需在完成一線化療后,，立即引入一種無(wú)交叉抗性的新藥,。盡管美國(guó)食品藥品管理局已批準(zhǔn)進(jìn)行維持治療，并且該治療策略也得到了廣泛應(yīng)用,，但胸部腫瘤界仍對(duì)該治療策略的某些方面存在巨大爭(zhēng)議,，包括臨床試驗(yàn)終點(diǎn)及設(shè)計(jì)、二線化療用藥狀況,、無(wú)化療緩解期的作用,、生活質(zhì)量、經(jīng)濟(jì)因素及在該病條件下,，PFS是否是一種有價(jià)值的治療目標(biāo)等方面,。
轉(zhuǎn)換維持治療方式可增加患者對(duì)無(wú)交叉抗性治療策略的有效接觸。盡管有時(shí)也稱(chēng)之為早期二線治療,，但該稱(chēng)呼并不完全準(zhǔn)確,，因?yàn)槎€治療意為，患者經(jīng)過(guò)一線治療后出現(xiàn)了進(jìn)展,。二線治療用藥的廣泛性及在某些情況下的低比例,，歸因于體能狀態(tài)、臨床及影像學(xué)隨訪頻率及性質(zhì),、當(dāng)?shù)嘏R床實(shí)踐方式的變化,，以及妨礙進(jìn)一步治療的臨床急性功能下降可能。通過(guò)轉(zhuǎn)換維持治療,，可以對(duì)較高比例,，通常高于90%的患者進(jìn)行有效藥物持續(xù)性給藥。轉(zhuǎn)換維持治療也可降低化療抗性,。因此,，需要通過(guò)無(wú)交叉抗性的序貫治療方案達(dá)到最大的抗癌效果。不僅血管表皮生長(zhǎng)因子或VEGFR受體靶向藥物具有抑制血管形成的作用,，節(jié)律化療也可具有同樣功效,。在節(jié)律化療方案中,，細(xì)胞毒藥物以較低劑量、間隔較頻繁的(如每周進(jìn)行紫杉醇給藥)方式進(jìn)行給藥,。節(jié)律化療也可通過(guò)調(diào)節(jié)T細(xì)胞從而放大抗癌療效,。
在考察晚期NSCLC治療時(shí)間的最初研究中，研究者對(duì)延長(zhǎng)一線鉑制劑聯(lián)合化療方案的作用進(jìn)行了考察,。此類(lèi)試驗(yàn)在治療方案以及常規(guī)和延長(zhǎng)用藥組中給藥周期數(shù)目方面存在不同,。多數(shù)研究對(duì)3或4周期一線化療方案與6個(gè)周期的一項(xiàng)化療方案進(jìn)行了對(duì)比，僅有一項(xiàng)試驗(yàn)對(duì)繼續(xù)治療直至出現(xiàn)進(jìn)展的方案進(jìn)行了評(píng)價(jià),。除一項(xiàng)以摘要形式發(fā)表的近期研究外,，相關(guān)研究的兩個(gè)治療組均在較短的化療時(shí)間內(nèi)取得相近的OS，以及較低的毒性較低,，此外,，患者可在較短的化療時(shí)間內(nèi)取得相當(dāng)或較好的生活質(zhì)量。業(yè)已通過(guò)非鉑類(lèi)細(xì)胞毒藥物或分子靶向治療,，如VEGF及EGFR抑制劑進(jìn)行繼續(xù)維持治療策略,。迄今為止，在其他繼續(xù)維持治療臨床試驗(yàn)中尚未取得OS獲益,，這可能是因?yàn)檎心蓟颊唧w能狀態(tài)較差,，以及臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)原因造成。此類(lèi)研究將PFS設(shè)為主要終點(diǎn),，因此不能對(duì)OS差異進(jìn)行考察,。在通過(guò)靶向藥物進(jìn)行繼續(xù)維持治療效果方面，尚沒(méi)有臨床試驗(yàn)晚期針對(duì)晚期NSCLC給出直接證據(jù),。
某些臨床III期試驗(yàn)通過(guò)采用轉(zhuǎn)換維持治療方式,，對(duì)長(zhǎng)春瑞濱、紫杉醇,、多西紫杉醇及培美曲塞等細(xì)胞毒藥物進(jìn)行了評(píng)價(jià),。此類(lèi)臨床試驗(yàn)的不同點(diǎn)有，患者群體,、隨機(jī)分配的資格性,、隨機(jī)分配后對(duì)照組，以及在出現(xiàn)進(jìn)展時(shí)的治療限制及相關(guān)建議,。與之相反,，近期通過(guò)多西紫杉醇及培美曲塞進(jìn)行的轉(zhuǎn)換維持治療臨床試驗(yàn)已經(jīng)取得了比較積極的結(jié)果。此外,，在通過(guò)靶向藥物進(jìn)行轉(zhuǎn)換維持治療策略方面,，也進(jìn)行了眾多臨床III期試驗(yàn)。其中包括了三項(xiàng)針對(duì)EGFR抑制劑厄洛替尼的臨床研究,，以及三項(xiàng)針對(duì)EGFR抑制劑吉非替尼的臨床研究,。在目前針對(duì)維持治療進(jìn)行的臨床試驗(yàn)中,，研究者對(duì)新技術(shù)及現(xiàn)有藥物的最佳給藥方式進(jìn)行了考察。免疫治療可能對(duì)誘導(dǎo)后化療尤為適合,。鑒于單獨(dú)臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)的維持化療生存獲益整體有限,，近年來(lái)進(jìn)行了大量的薈萃分析。
近年來(lái),，由于生存獲益有限,、存在附加毒性、經(jīng)濟(jì)因素以及生活質(zhì)量等問(wèn)題,，維持化療的概念一直存在爭(zhēng)議,。因此，引起了研究者通過(guò)這種不斷演化的治療方式,，對(duì)鑒別出可能取得最大獲益患者的興趣。鑒于某些研究發(fā)現(xiàn),，通過(guò)維持化療取得的生存差異,，僅限于在出現(xiàn)進(jìn)展時(shí)未接受二線治療的患者，因此部分研究者認(rèn)為,，與接受二線治療相關(guān)的患者及病情特征可能對(duì)維持治療策略患者篩選進(jìn)行指導(dǎo),。最后，正如在其他章節(jié)中提到的相關(guān)藥物臨床試驗(yàn)顯示,，腫瘤組織學(xué)及分子特征可對(duì)通過(guò)培美曲塞及EGFR抑制劑進(jìn)行維持治療的獲益情況進(jìn)行預(yù)測(cè),。
維持化療獲益相關(guān)預(yù)測(cè)因素
在評(píng)價(jià)維持化療臨床試驗(yàn)對(duì)患者生活質(zhì)量影響方面，需將此類(lèi)研究置于晚期NSCLC治療的整個(gè)背景下,。業(yè)已證明,，與單純通過(guò)支持性治療相比，根據(jù)未治療或病情進(jìn)展的自然史,，在確診后開(kāi)展一線化療的方案,，以及在出現(xiàn)病情進(jìn)展后進(jìn)行二線化療的方案，均可減少患者癥狀,，改善生活治療,。與之相反，對(duì)于病情得到穩(wěn)定或者出現(xiàn)緩解的晚期NSCLC患者,，在接受一線化療方案治療后,，可使疾病相關(guān)癥狀達(dá)到一段時(shí)期的控制，并可從之前的治療中得到恢復(fù),。通過(guò)密切的臨床及影像學(xué)監(jiān)測(cè),，可在患者出現(xiàn)臨床惡化前，對(duì)病情進(jìn)展進(jìn)行經(jīng)常性的檢測(cè)和確定,。盡管從停止治療到出現(xiàn)病情進(jìn)展之間的平均時(shí)長(zhǎng)小于4個(gè)月,，但是,，仍有10%至20%患者的間隔超過(guò)6個(gè)月。目前,，仍沒(méi)有相關(guān)臨床試驗(yàn)可以證明,，、通過(guò)維持治療患者的整體生活質(zhì)量顯著優(yōu)于觀察組患者,。盡管如此,，有數(shù)項(xiàng)研究已經(jīng)證明，患者的整體生活質(zhì)量并未惡化,，這表明,，與聯(lián)合化療方案延長(zhǎng)治療相比，細(xì)胞毒性藥物單藥或生物藥物延長(zhǎng)給藥具有良好的毒性特征,。
隨著治療費(fèi)用的增加越來(lái)越受到來(lái)自公眾及政治方面的注意,，在晚期NSCLC維持化療的經(jīng)濟(jì)因素影響方面，也進(jìn)行了大量的成本效益分析,。盡管近年來(lái),，在胸部腫瘤界在維持化療方面存在較大爭(zhēng)議，但從患者視角對(duì)這種治療模式衍化進(jìn)行的相關(guān)考察甚少,。鑒于相關(guān)開(kāi)支及毒性問(wèn)題,，是否應(yīng)對(duì)晚期NSCLC患者進(jìn)行維持治療，尤其是在僅觀察發(fā)現(xiàn)有PFS獲益,，而無(wú)生存獲益的情況下,？假定存在無(wú)OS改善的PFS改善現(xiàn)象，在患者接受的前提下,，進(jìn)行其他治療也無(wú)關(guān)緊要,。在沒(méi)有顯著生存優(yōu)勢(shì)或癥狀改善差別的情況下，可能難以對(duì)延長(zhǎng)治療而非推遲治療的方式進(jìn)行證明,，因此不會(huì)給予患者所謂的“化療假期”,。盡管如此，許多計(jì)劃在病情進(jìn)展時(shí)進(jìn)行進(jìn)一步化療的患者不愿意接受該方式,。因此,，尚存在對(duì)方法改進(jìn)的持續(xù)需求，以對(duì)最可能從中受益的患者進(jìn)行鑒別,。
為什么某些轉(zhuǎn)化維持治療試驗(yàn)取得了PFS及生存獲益,，而其他試驗(yàn)僅取得PFS獲益？這種結(jié)果可能反映出維持治療藥物在某些情況下的有效療效,，這些療效不足以轉(zhuǎn)化為生存獲益,。其他解釋包括，可能發(fā)現(xiàn)的PFS獲益可能是一個(gè)假陽(yáng)性結(jié)果(因評(píng)價(jià)的偏倚性或失訪偏倚造成),，或某些藥物可能會(huì)導(dǎo)致腫瘤發(fā)生變化,，使其表現(xiàn)得更具侵襲性,，這抵消了前期病情進(jìn)展過(guò)程中的延遲時(shí)間。這些考慮因素可能更適用于繼續(xù)維持治療方式,。在近期發(fā)表的PARAMOUNT臨床試驗(yàn)中,，患者在接受4個(gè)周期的順鉑-培美曲塞治療后，被隨機(jī)分配接受培美曲塞或安慰劑治療,，該研究首次在繼續(xù)維持治療中發(fā)現(xiàn)取得OS獲益,。盡管如此，該治療方式仍存在疑點(diǎn),。對(duì)照組患者(通過(guò)含培美曲塞化療方案,，全部患者最初取得了病情持續(xù)消退或穩(wěn)定)，僅有4%的患者在出現(xiàn)病情進(jìn)展時(shí)接受了培美曲塞治療,。因此,，尚不清楚在經(jīng)過(guò)無(wú)治療期后，再次給藥是否可能也會(huì)取得臨床獲益,，同時(shí)達(dá)到降低繼續(xù)治療的開(kāi)支和毒性的目的,。結(jié)合EGFR抑制劑吉非替尼及厄洛替尼后，此類(lèi)方式的前景良好,。
很明顯，維持化療并不適用于全部患者亞群,。遺憾的是,，由于病情進(jìn)展或治療相關(guān)毒性，在開(kāi)始接受一線化療時(shí),，較大比例的患者(占臨床試驗(yàn)的35%至65%)不適于接受維持治療,。對(duì)于某些前景不錯(cuò)的藥物，如培美曲塞及貝伐單抗,，多達(dá)30%的鱗狀NSCLC患者并不適用,。此外，在腎功能不全(肌酐清除率<45 mL/min)的情況下,，也不能進(jìn)行培美曲塞給藥,，而在接受化療的晚期NSCLC患者中，約有10%(其中有20%≥65歲)的患者存在這種臨床癥狀,。重要一點(diǎn)的是,，在接受一線化療后，部分比例不定而有時(shí)比例較大的患者病情得到了控制,，因此他們不愿再接受二線治療,，對(duì)于此類(lèi)患者相關(guān)維持治療的臨床試驗(yàn)也給予了關(guān)注。另外一個(gè)可改善晚期NSCLC患者臨床預(yù)后的途徑是,，對(duì)此類(lèi)患者的臨床及影像監(jiān)測(cè)加以改進(jìn),，以增加患者二線治療的用藥可能,。
總之，繼續(xù)維持化療和轉(zhuǎn)換維持化療都具有良好的毒性特征,，可延長(zhǎng)患者PFS,，并可在某些情況下取得OS獲益。然而,，隨著當(dāng)前對(duì)治療開(kāi)支和治療質(zhì)量的重視逐步增加,，經(jīng)濟(jì)因素及生活質(zhì)量仍是一個(gè)關(guān)鍵性問(wèn)題。要達(dá)到為廣大患者,、醫(yī)師及治療支付者所接受的目的,，維持治療需要滿(mǎn)足便捷、耐受性良好,、性?xún)r(jià)比高并且可以延長(zhǎng)患者OS等要求,。
